该剧展现了周恩来在1938年末代表中国共产党与国民党进行国共合作，领导南方局、国统区和南方各省党的工作，包括军事、情报、统战和宣传文化教育等方面。剧中首次全面呈现了皖南事变、重庆大轰炸、双十协定、四八事件等重大历史事件，重点描绘了重庆大轰炸。周恩来因汪精卫投敌而与国民党产生冲突，但也通过结识多位民主人士与知名人物，如张冲、张治中、冯玉祥、黄炎培、张澜、马寅初、梁漱溟、陶行知、郭沫若、阳翰笙、胡风和老舍等，让他们更深刻地理解了中国共产党。周恩来还领导情报工作，王昆仑利用特殊身份及时获取国民党上层动态，鼓动亲美派、太子派和爱国将领反对投降；阎宝航则及时获取德国进攻苏联的情报；胡宗南身边的人则提供准确的蒋介石闪电进攻延安的情报。
